Ses tableaux, qui combinent une observation réaliste de l'état humain, à la fois physique et émotionnel, avec une utilisation dramatique de l'éclairage, ont eu une influence formatrice sur l'école baroque de la peinture. Caravaggio a reçu une formation de peintre à Milan avec Simone Peterzano qui s'était formée avec le Titien. Vers 20 ans, Caravage s'installe à Rome où, au cours de la fin du 16e et au début du 17e siècle, d'immenses nouvelles églises et palais sont construits et de nombreuses peintures sont nécessaires. Au cours de la Contre-réforme, l'Église catholique romaine recherche un art religieux avec lequel contrer la menace du protestantisme et, pour cette tâche, les conventions artificielles du maniérisme qui avait gouverné l'art depuis près d'un siècle ne semblent plus adéquates.

Le Caravage propose alors un naturalisme radical qui combine l'observation physique étroite avec une œuvre dramatique, voir théâtrale, et l'utilisation du clair-obscur, le passage de la lumière à l'obscurité avec peu de valeur intermédiaire.

Il fait irruption sur la scène artistique de Rome en 1600 avec le succès de ses premières commandes publiques : le Martyre de Saint-Matthieu et la vocation de Saint-Matthieu. Par la suite, il n'a jamais manqué de commissions ou de mécènes mais il a mal géré son succès. Il a été emprisonné à plusieurs reprises et, finalement, a eu un arrêt de mort lancé contre lui par le pape.

Une communication précoce publiée sur lui, datant de 1604 et décrivant son mode de vie trois ans auparavant, raconte comment il allait se pavaner avec une épée, toujours prêt à s'engager dans un combat. En 1606, il tue un jeune homme dans une bagarre et il s’enfuie de Rome avec sa tête mise à prix. Il est également impliqué dans une bagarre, à Malte, en 1608, et une autre à Naples, en 1609. C’était peut-être là une tentative délibérée sur sa vie par des ennemis non identifiés. Cette rencontre l’a laissé gravement blessé. Un an plus tard, à l'âge de 38 ans, il meurt dans des circonstances mystérieuses à Porto Ercole, soi-disant d'une fièvre, alors qu'il se rendait à Rome pour recevoir le pardon.

Le Caravage propose un naturalisme radical qui combine l'observation physique étroite avec une œuvre dramatique, voir théâtrale, et l'utilisation du clair-obscur.

Célèbre de son vivant, le Caravage a été oublié presque immédiatement après sa mort et ça n’est qu’au 20ème siècle que son importance sur le développement de l'art occidental a été redécouverte. Malgré cela, son influence sur le style néobaroque, qui a finalement émergé des ruines du maniérisme, était profonde. Elle peut être vue directement ou indirectement dans les travaux de Rubens, Jusepe de Ribera, Bernini et Rembrandt de même que chez les artistes de la génération suivante qui, fortement influencés, ont été appelés les « caravagesques » ainsi que « Tenebrosi ». André Berne-Joffroy, secrétaire de Paul Valéry, dit de lui : « Ce qui commence dans l'œuvre de Caravage est tout simplement de la peinture moderne ».

Le style Caravaggio c’est de mettre les ombres en clair-obscur. Le clair-obscur était pratiqué bien avant son arrivée sur la scène mais c'est Le Caravage qui a établi la technique définitive, assombrissant les ombres et transperçant le sujet par une lumière aveuglante. À cela s'ajoute l'observation aiguë de la réalité physique et psychologique, ce qui lui a apporté à la fois son immense popularité et des problèmes fréquents avec ses commandes religieuses.

Il a travaillé à grande vitesse, à partir de modèles vivants. Très peu de dessins du Caravage semblent avoir survécu et il est probable qu'il préférait travailler directement sur la toile. Son approche était un anathème pour les artistes de son temps qui dénonçaient son refus de travailler à partir de dessins et d'idéaliser ses figures. Certains modèles ont été identifiés, y compris Mario Minniti et Francesco Boneri, deux autres artistes. Mario apparaissant comme différentes figures dans les premières œuvres laïques, le jeune Francesco comme une succession d'anges, plus tard. Ses modèles féminins sont Fillide Melandroni, Anna Bianchini et Maddalena Antognetti, une concubine du Caravage, toutes des prostituées connues qui apparaissent comme des femmes et des personnalités religieuses, y compris la Vierge et des Saintes diverses. Caravage lui-même apparaît dans plusieurs tableaux. Son dernier autoportrait est le témoin, à l'extrême à droite, dans le Martyre de Sainte-Ursule.